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研發近20年的腸病毒疫苗(上)



對抗腸病毒的戰役的開場

路遙漫漫二十年


《腸病毒與台灣的不解之緣#2》中我們提到了1998年的腸病毒71型大流行,在這歷史性的事件之前腸病毒以不具威脅的面貌為人所知,感染後頂多出現手足口病、破嘴巴、手腳長疹子等症狀,治療3到5天就沒事了。然而於1998年的事件中卻因為腸病毒變異殺得台灣措手不及,不僅症狀劇變、對身體的傷害也筆直提升。從衛福部的《1998 年台灣地區手足口病爆發流行調查初報》[1]報告中我們得知了那一年獲報的405例腸病毒重症病例中有78例死亡,重症致死率達19.3%,報告裡同時陳述了兩名重症致死個案的發病軌跡,皆在重症發病24小時內過世,可見腸病毒71型具備極強的毒性,且容易留下無法逆轉的副作用。相傳在那一年,醫師回到家都不敢碰自己的孩子。

1998年的大流行帶給台灣社會強烈的危機感,促使政府將原由三個機關:衛生署防疫處、預防醫學研究所、檢疫總所共軌處置的疾病管理業務整併,成立衛生署疾病管制局。並於1999年開始在台灣各地成立合約實驗室,架設病毒監測網及統計系統,長期收集病毒類疾病的病歷資訊,這些資料成為後來研究的重要基礎。從這次的經驗以及接下來應對的總總措施中,台灣逐步了解了這個可怕的敵人。




疫苗為什麼重要?

腸病毒並無直接治療方法


關於腸病毒的治療,現階段除了疾病的預防,如勤洗手、隔離病原、增強抵抗力之外,醫界對於腸病毒的治療方式僅有「支持性療法」[3]。也就是說目前針對腸病毒病患並沒有直接且有效的對症藥物,僅能在旁協助病者免疫系統來對抗病原體。 

從數據上來看,全台灣65~80%的成人都具腸病毒71型抗體[4],顯示感染範圍極廣。再者71型腸病毒極易引發幼兒誘發重症,且致死率高,一有不慎也容易造成永久性傷殘。總結以上,預防性醫療的重要武器:疫苗的獨力研發與製造成為台灣公衛發展的重要節點。

歷經了二十年的研發,於今年開始,腸病毒71型疫苗開始第三期臨床試驗。




疫苗前的把關

PIC/S cGMP 和三階段臨床試驗


台灣政府經歷SARS到流感爆發,深知疫苗的迅速研發決定性的影響疾病防疫與國家安全,因此投入大量資源建立符合cGMP之疫苗生產設備。國衛院於2003年成立疫苗研發中心,至2008年完成符合PIC/S cGMP的生物製劑廠,成為連結上游學術發展與下游業界產品化的重要橋梁。

腸病毒71型疫苗為去活化完整病毒顆粒的死毒疫苗,從疫苗的研發、確效、製程開發、檢測方式與規格研究都是台灣團隊主導完成,也於2009年開始生產腸病毒71型疫苗,2010年向TFDA申請Phase I 臨床試驗,2011年由台大及北榮共同合作完成,而2012年完成Phase II臨床試驗,都呈現良好的安全性。

然而唯有完成三階段的臨床實驗,在免疫原性、疾病療效、安全性三個重要節點證明有效,腸病毒疫苗才能上市。




腸病毒疫苗作為國際合作的橋樑

我們與越南的良緣


為什麼在安特羅生技與高端生技的第三期臨床試驗計畫中都有包含越南作為收納個案的基地?在閱讀資料的時候醫起懶也心生這樣的疑惑,經過一些資料的調查之後,我們得知主要原因為第三期臨床試驗要求孩童個數較多,且為了確保免疫原性不受干擾,大多要求未受腸病毒感染過的個案方能進入試驗,因此以台灣的新生兒數量要符合試驗標準是有難度的[7]。為了讓疫苗的臨床試驗順利進行,勢必需要尋找其他的試驗場域。

越南除了人口基數比台灣大之外,根據國衛院的專欄越南腸病毒研究》[8]提到越南於2003年首次發現EV71,2005年爆發EV71大流行,隨後的每年都有EV71個案出現 [9]。2011年再度爆發大流行時,國衛院開始與越南方合作「建立以醫院為基礎的腸病毒偵測系統」計畫,協助建立腸病毒病毒偵測系統。其中獲得的資料顯示越南的人口基數大,容易找到未被腸病毒感染過的嬰幼兒參加實驗,同時因為腸病毒傳播廣泛,感染率高,疫苗的有效性更容易被證明。

與越南政府合作腸病毒疫苗的臨床試驗除了化解試驗母體數量徵募的困難之外,腸病毒疫苗本身也因臨床試驗在越南本地受認證而有更大的販售空間,開啟腸病毒疫苗銷售至國外的可能性,提高國內業者投資意願。同時藉由於腸病毒防疫的優良成績,配合政府新南向計畫,國衛院於2017年建立亞太腸病毒偵測網絡,與越南、柬埔寨、馬來西亞等國合作,輔導國內生技產業拓展市場。




現階段的疫苗之後呢?

其他腸病毒類型的疫苗可能性


台灣的手足口症以腸病毒71型和克沙奇病毒為主,但仍有其他多種不同的病毒株,目前試驗中的腸病毒71型疫苗,對於其病毒株本身有100%的防護力,其餘型態也多有交叉保護力,但對同樣常見的克沙奇病毒並沒有交叉保護力[10]。這代表藉由疫苗來鋪設預防腸病毒的計畫,還存在許多缺口,需要更長遠的規劃與研發!




延伸閱讀


  1. 行政院衛生署。1998年台灣地區手足口病爆發流行調查初報。疫情報導,1998;14:259-64
    https://www.cdc.gov.tw/File/Get/RlsMG-HvmTSyI64z6ecKbQ
  2. Kurzgesagt – In a Nutshell: The Side Effects of Vaccines – How High is the Risk? https://youtu.be/zBkVCpbNnkU
  3. 衛生署疾病管制局。腸病毒臨床處置建議。
    https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/SdaIWko0jf7T-bDPvBPr0g
  4. 衛生署疾病管制局。臺灣地區重要腸病毒血清流行病學調查。
    https://www.cdc.gov.tw/Professional/ProgramResultInfo/LeYn5b0UwF_lgvjR5rhT-A?programResultId=0Yl4WuqEtA89XoLncsCT9g
  5. 國衛院。腸病毒 71 型病毒疫苗之研發。
    https://www.cdc.gov.tw/File/Get/sqrAKrJg_Uq8Ki5B0HtO3g?path=tdatNXy4oRp18zQ6yB_WTtzYN6V-0Hh06xf7K1AM9VyFkP_s954VsOvIecfK4nPX4xsn8YaLOa5AE3w3Qfuotg&name=JzmsMoQmVodFWu5w50KMwHcr2af4Agg-iBJ-nvbyu9CLuyCi5DogV71dFfETLWAe
  6. 醫藥品查驗中心。腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則。
    http://www.cde.org.tw/Content/Files/Knowledge/bb266382-c4ac-4998-9451-c08ad5236d41.pdf
  7. 國衛院:國家衛生研究院推動東南亞防疫合作「亞太腸病毒偵測網絡」正式成立
    http://www.nhri.org.tw/NHRI_ADM/userfiles/file/%E6%96%B0%E8%81%9E%E7%A8%BF-%20%E5%9C%8B%E5%AE%B6%E8%A1%9B%E7%94%9F%E7%A0%94%E7%A9%B6%E9%99%A22017%E5%B9%B410%E6%9C%8830%E6%97%A5%E6%AD%A3%E5%BC%8F%E6%88%90%E7%AB%8B%E4%BA%9E%E5%A4%AA%E8%85%B8%E7%97%85%E6%AF%92%E5%81%B5%E6%B8%AC%E7%B6%B2%E7%B5%A1.pdf
  8. 國衛院。越南腸病毒研究
    http://www.nhri.org.tw/NHRI_WEB/nhriw1001Action.do?status=Show_Dtl&uid=20090302001000000000&nid=20180625477408090000&emp_cd=940940
  9. Epidemiologic and virologic investigation of hand, foot, and mouth disease, southern Vietnam, 2005.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18217559
  10. 台灣感染管制學會:腸病毒71 型疫苗的回顧
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